静岡大学などの研究グループは2026年3月23日、中分子ペプチドのペプチド結合をクロロアルケンジペプチドイソスター（CADI）に置換する主鎖改変により、細胞膜透過性を高める分子設計技術を開発・実証したと発表しました。FACS解析では天然型比で約2〜4倍、NanoClickアッセイでは細胞質移行が約3倍に向上しました。
ペプチドは水分子と強い水素結合ネットワークを作り、膜中へ移る際に脱水和エネルギー障壁が大きくなるため、細胞内標的に届きにくいことが課題でした。研究ではCADI置換の効果を、HPLCのC18保持時間、LogD7.4、PAMPA（受動的膜透過性評価法）で定量し、分子動力学計算で水素結合ネットワークの抑制も解析しました。
さらに鎖状・環状ペプチドで細胞試験を行い、低温条件やエンドサイトーシス阻害剤を用いて取り込み機構が主にエンドサイトーシスであることを検証しました。応用例として21残基のRGGペプチドでは、膜透過性を上げつつG4（G四重鎖）結合能の維持と選択性向上の両立も確認しています。
成果は米国化学会誌Journal of Medicinal Chemistryに2026年2月20日付で掲載されました（DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c02090）。CADIによる水素結合能の精密制御を基盤に、細胞内標的を狙う次世代ペプチド医薬の設計指針として開発加速につながるかが注目されます。
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PRTIMES
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ペプチド主鎖改変により膜透過性を飛躍的に向上